Mecanismos de Resistência à Múltiplas Drogas

O LCDR tem como foco pesquisas na área temática de mecanismos de resistência em câncer. Células neoplásicas apresentam diferentes mecanismos de resistência ao tratamento. Essa resistência é caracterizada como resistência à múltiplas drogas (MDR), que pode ser intrínseca ou adquirida. Dentre os diferentes mecanismos responsáveis pela MDR, a superexpressão de transportadores ABC na membrana plasmática de células de câncer apresenta um papel central. Esses transportadores promovem o efluxo de diferentes quimioterápicos as custas da ligação e hidrólise de ATP, reduzindo a concentração intracelular do medicamento e desencadeando o fenótipo de resistência. O genoma humano codifica 48 proteínas ABC, divididos em 7 famílias, nomeadas de A a G. Dentre os principais transportadores ABC podemos destacar a glicoproteína-P (P-gp), MRP1 (multidrug resistance-associated protein 1) e ABCG2 (ou BCRP, breast cancer resistance protein)

Dentro do contexto relacionado com transportadores ABC em câncer, o laboratório conduz pesquisas em duas grandes áreas:

1- Identificação e caracterização de inibidores dos transportadores ABC

As comprovadas evidências científicas associando a superexpressão de transportadores ABC com a falha de resposta ao tratamento quimioterápico, motivou a pesquisa de inibidores desses transportadores ABC. Nas últimas décadas, grandes esforços têm sido investidos na identificação de inibidores dos três principais transportadores ABC relacionados diretamente ao fenômeno de MDR (P-gp, MRP1 e ABCG2). Dentre os três, o transportador ABCG2 é o principal alvo estudado pelo laboratório. O transportador ABCG2 foi o mais recentemente descoberto e, por esta razão, seu processo de desenvolvimento e caracterização de inibidores específicos encontra-se em situação menos avançada. Sua recente elucidação estrutural em alta resolução permitirá um delineamento mais acurado e possivelmente mais assertivo para identificação de novos inibidores específicos. O laboratório já identificou um dos mais potentes inibidores seletivos para esse transportador.

Imagem: Zanzarini & Pires

2- Papel dos transportadores ABC na clínica

Apesar da consolidada associação da P-gp, MRP1 e ABCG2 com MDR, vários outros transportadores ABC também são descritos como responsáveis pela resistência ao tratamento em determinados tipos de câncer. Considerando que a superexpressão de transportadores ABC impacta o tratamento quimioterápico e sua capacidade de transportar inúmeros quimioterápicos sem correlação química estrutural, o LCDR está investigando os níveis de expressão de vários transportadores ABC em diferentes tipos de câncer. O foco dessa área de pesquisa do laboratório está relacionado com medicina personalizada, um conceito que visa tratar a saúde do paciente de maneira exclusiva e individual, nesse caso levando em conta os resultados de testes clínicos moleculares do paciente com câncer e os diferentes protocolos de tratamento disponíveis. Até a presente data existe uma grande divergência de quantos transportadores ABC são realmente responsáveis pela resistência.

Imagem: Zanzarini & Pires